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【技术前沿】博生吉人源化CD7纳米抗体免疫毒素项目获重大进展

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博生吉的CD7纳米抗体免疫毒素是针对急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)而专门开发的免疫治疗药物。在前期成功开发骆驼源纳米抗体的基础上,博生吉团队对其进行了人源化改造,在体内PDX动物模型试验上取得了可喜的疗效。

T-ALL是一种高侵袭性的血液癌,多发于成人和儿童。T-ALL占成人ALL的25%,儿童ALL的15% 。现在针对T-ALL的主要的治疗措施有化疗、造血干细胞移植以及抗病毒治疗等。但因为这些传统疗法的局限性,目前的治疗效果不是很理想。例如,复发性儿童T-ALL的二次化疗治愈率低于25% 。因此,寻找一个新的靶向治疗策略就显得尤为迫切。

CD7分子是最敏感的T细胞相关抗原,许多研究表明CD7在T-ALL中高表达,同时大约9%的正常外周血T细胞不表达CD7分子。CD7分子与抗体或者抗体衍生物结合之后,能被快速地内吞进入胞浆。因此,CD7是一个非常合适的针对T-ALL的治疗靶点。

博生吉团队以CD7分子为靶向抗原,筛选出能与之高特异性和高亲和力结合的纳米抗体;同时以此为基础,构建了一系列CD7分子特异性的纳米抗体型重组免疫毒素。这些免疫毒素展现出超强的CD7抗原特异性的抗白血病的潜能,并能有效地诱导病人来源的T-ALL细胞的凋亡。

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▲人源化CD7纳米抗体设计

为了寻求将这些重组免疫毒素向临床应用转化的可能性,博生吉对纳米抗体序列进行了人源化改造,并且采用一个更加溶酶体耐受的毒素片段,生产出一系列更加优化的重组免疫毒素。优化了的免疫毒素均保留有对CD7阳性细胞系和原代T-ALL细胞的高效特异性的生长抑制能力。

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▲人源化CD7纳米抗体体内PDX动物模型杀伤实验

体内PDX动物模型试验显示,人源化的免疫毒素能够在较高耐受剂量的水平上显著延长小鼠PDX模型中试验小鼠的存活期。试验结果显示出人源化的免疫毒素在治疗CD7阳性的恶性肿瘤(特别是T-ALL)上的潜力。